1953 yılında İran'da ABD ve İngiltere destekli darbe girişimi, iki ülke arasındaki ilişkilerin temel taşı oldu.İran’ın petrol kaynaklarını millileştirmesi sonrası İngiltere ve ABD'nin ortak hareketiyle gerçekleşen darbe, ülkeyi Şah Muhammed Rıza Pehlevi’nin yönetimine getirdi. Bu olay, İran’ın bağımsızlık mücadelesinde önemli bir kırılma noktası oldu ve iki ülke arasındaki denge değişti. Şahın iktidarda kalmasının ardından ABD stratejik müttefiki olarak İran’ı kullanmaya başladı.
1979 yılında yaşanan devrim ve Şahın kaçışı, ilişkilerde büyük bir dönüm noktası oldu. Şah’ın hastalık bahanesiyle ABD’ye sığınması ve ardından imam Hüseyin Humeyni'nin iktidara gelmesi, ABD-İran ilişkilerini düşmanlığa çevirdi. 444 gün süren rehin krizi ve Amerikan elçiliğinin basılması olayları, iki taraf arasındaki uçurumu derinleştirdi. Bu gelişmeler, İran’ın 'Büyük Şeytan' olarak anılmasına neden oldu ve 2002’den itibaren bölgedeki tehlike seviyesini artırdı.
1980’li yıllarda yaşanan İran-Irak Savaşı ve 655 sefer sayılı uçak saldırısı, bölgedeki gerginliği daha da artırdı. ABD ve İran arasında yoğun çatışmalara sahne olan bu dönemde, Süleymani suikastı ve İran’ın nükleer programı konularında yaşanan gerilimler dikkat çekti. 2015’te imzalanan JCPOA ile bir umut doğsa da, 2018’de ABD’nin çekilmesiyle gerilim yeniden tırmandı. 2020’de Süleymani’nin öldürülmesi ve son olarak 2025’te yaşanan büyük çatışma ve operasyonlar, bölgenin istikrarını ciddi biçimde sarstı. İran ve ABD arasındaki savaş, bölgedeki en kritik krizlerden biri olarak tarihe geçti.